Abstract:

Versione in italiano:

L’atassia spastica ereditaria (HSP) è associata a mutazioni in diversi loci genetici, con un’ampia varietà di manifestazioni cliniche; nonostante questa complessità, la maggior parte dei geni coinvolti nella HSP converge in un numero relativamente ristretto di vie cellulari.
Studiamo due forme di HSP a insorgenza precoce, in età infantile, dovute a mutazioni nel gene Kinase D-interacting substrate of 220 kDa (KIDINS220), che codifica per Kidins220, una proteina di membrana implicata nelle vie neurotrofiche che regolano la sopravvivenza e la maturazione delle cellule nervose, e nel gene Alsin Rho Guanine Nucleotide Exchange Factor (ALS2), che codifica per Alsin, un attivatore di Rac1 e Rab5 associato agli endosomi.

Kidins220 e Alsin condividono numerose vie di segnalazione, poiché entrambe sono coinvolte nella segnalazione del fattore neurotrofico derivato dal cervello (BDNF), nel traffico del recettore AMPA, nella funzionalità mitocondriale e nella dinamica del citoscheletro di actina.

In questo progetto, il nostro obiettivo è individuare vie comuni alterate nelle forme genetiche rare di HSP ed esplorarne la possibile farmacologia come opzione terapeutica per un numero limitato di pazienti. Il nostro approccio si baserà su:
(i) esperimenti di neurobiologia su modelli di cellule nervose primarie;
(ii) cellule staminali pluripotenti indotte derivate da pazienti, differenziate in cellule nervose;
(iii) un approccio in silico dedicato.

La ricerca in vitro indagherà in che modo le mutazioni di Kidins220 e Alsin influenzano le vie sopra menzionate. L’approccio in silico fornirà informazioni sui meccanismi patogenetici e, attraverso lo screening virtuale di farmaci, sui potenziali composti terapeutici che verranno poi testati in saggi cellulari. Infine, la collaborazione con i clinici che attualmente seguono bambini con mutazioni in KIDINS220 e ALSIN offrirà il contesto clinico per la nostra analisi.

Il progetto è intrinsecamente multidisciplinare, poiché i gruppi coinvolti coprono aspetti complementari della ricerca proposta:

• la Prof.ssa Cesca (UniTS) per gli esperimenti di neurobiologia e neurofisiologia,

• la Dott.ssa Ermondi (UniTO) per l’approccio in silico,

• il Dott. Santorelli (IRCCS Fondazione Stella Maris, Pisa) per le informazioni cliniche sui pazienti con mutazioni KIDINS220 e ALSIN.

I dati clinici relativi alle forme di HSP legate a KIDINS220 e ALSIN sono attualmente limitati, e non esistono informazioni disponibili per i pazienti di nuova diagnosi riguardo alle loro condizioni o a possibili trattamenti. Tuttavia, siamo a conoscenza di un numero crescente di pazienti tramite gruppi e associazioni familiari online, che sono già in contatto con i proponenti e hanno espresso la loro disponibilità a partecipare allo studio.

In effetti, la stretta collaborazione tra famiglie e ricercatori rappresenta uno dei punti di forza di questa proposta. Uno dei nostri obiettivi è creare

English version:

Hereditary Spastic Paraplegia (HSP) is linked to mutations in several genetic loci with a broad variety of clinical manifestations; despite this complexity, most HSP genes converge into a relatively small group of cellular pathways. We study two early onset, childhood forms of HSP due to mutations in the Kinase D-interacting substrate of 220 kDa (KIDINS220) gene that codes for Kidins220, a membrane protein implicated in the neurotrophic pathways controlling neural cell survival and maturation, and in the Alsin Rho Guanine Nucleotide Exchange Factor (ALS2) gene, coding for Alsin, an endosome-associated Rac1 and Rab5 activator.
Kidins220 and Alsin share a number of pathways, as they are both involved in brain-derived neurotrophic factor (BDNF) signaling, AMPA receptor trafficking, mitochondrial functionality and actin cytoskeleton dynamics.

In this project, we aim at finding common pathways that are altered in rare genetic HSPs and explore their druggability as treatment option for a restricted number of patients. Our approach will be based on: (i) neurobiology experiments on primary neural cell models; (ii) patient-derived induced pluripotent stem cells differentiated into neural cells; (iii) a dedicated in silico approach. The in vitro research will address how Kidins220 and Alsin mutations affect the above-mentioned pathways. The in silico approach will inform about pathogenic mechanisms and, through virtual drug screening, about therapeutic molecules that will be cross-tested in cell-based assays. Finally, the collaboration with clinicians who are presently following KIDINS220 and ALSIN children will provide the clinical framework for our analysis. The project is intrinsically multidisciplinary, as the teams involved cover complementary aspects of the proposed research: Prof. Cesca (UniTS) for the neurobiology and neurophysiology experiments, Dr. Ermondi (UniTO) for the in silico approach, and Dr. Santorelli (IRCCS Fondazione Stella Maris, Pisa) for the clinical information of KIDINS220 and ALSIN patients.

The clinical data about KIDINS220- and ALSIN-HSP is limited and no information is available to newly diagnosed patients about their conditions or possible treatments. However, we are aware of an increasing number of patients through web-based groups and family associations, who are in contact with the Applicants and already express their will to participate to the study. Indeed, the strict collaboration between families and researchers is one of the strengths of this proposal, and one of our aims is to create a network of scientists, clinicians and family foundations working together to raise awareness about these rare conditions both within the scientific community and within the wider society. Importantly, we believe that the information collected through our study could be extended to other rare genetic HSPs impinging on the same pathways, to identify personalized treatments to improve the lives of patients and their families.

Contatti: fabrizia.cesca@unipd.it